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    什么是免疫系統?
    【英】保羅·克萊納曼
    2021-08-05 11:12 
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    免疫系統與免疫力
    大多數人都熟知免疫力這一概念。免疫力的主要含義是面對傳染病時保持健康,換種比喻方式可理解為免除一些令人不快的稅款。“Immunity”一詞源自拉丁語,意為“不常見的”或“有特權的”。這種含義可能是人們通過日常觀察所得出的:普通人容易感染疾病,而特殊的人則會受到保護或免于感染。
    盡管在流行病(多數人被感染、少數人免于感染的情況)的語境下,免疫這一概念非常容易理解,然而它隱藏了一個鮮有人知的特征。如今,我們已經認識到是免疫系統讓我們一直保持健康——免疫系統的基本要素對保持健康十分有效,只有當免疫系統存在缺陷時,我們才容易感染特定類型的疾病。換句話說,在進化過程中,免疫系統已經受千錘百煉,因此可以非常有效地對付許多傳染性生物體,免疫系統通過將這些傳染性生物體從體內清除或擋在體外而讓個體不會罹患任何重大疾病。新型病原體(可引起疾病的微生物體),尤其是跨物種感染人體的病原體(例如,埃博拉病毒),會給免疫系統帶來一系列新的挑戰——但幸運的是,設計免疫系統的目的就是為了克服這種難以預見的威脅。不過,還有許多其他生物體僅在免疫結構或防御系統受損或發育不足時(例如,在新生兒中)引起疾病,或者通過特定基因的突變而引起疾病。此類感染(例如,由某些類型的細菌和酵母菌引起的感染)通常被稱為機會感染(即,它們僅在某些條件下致病)。一個著名的案例就是“泡泡男孩”戴維·維特爾:他的免疫系統非常脆弱,即使簡單的身體接觸也可能讓他置身于嚴重感染的風險之中。正是此類案例——“自然條件下的實驗”,或是可在實驗室條件下進行研究的突變——讓我們了解了免疫系統的正常功能,這就是所謂的“日常”宿主防御。如果脫離本書語境,用喬尼·米切爾的話來說就是:“當你失去時才知道自己擁有過什么。”
    免疫系統不僅抵御來自外部的威脅,而且也抵御內部的威脅。免疫系統可視為一種用于維持體內現狀的系統,即所謂的體內平衡。因此,當一種外部生物入侵體內時,就會激活免疫系統來消除它。然而,當個體內部出現異常的組織變化并形成癌癥時(正常調節的組織轉變為增長和定位不受自然控制的異常組織),免疫系統也會發揮作用,這一點正為越來越多的人所認識。在某些(非常罕見的)情況下,癌癥實際上可能是由某種微生物引起的——例如,病毒與宮頸癌(人類乳頭瘤病毒或HPV)和某些淋巴癌(淋巴瘤,由愛潑斯坦-巴爾病毒引起)的形成有關。在這種情況下,免疫系統有可能對引起癌癥的病毒做出反應。在許多其他情況下,免疫系統也有可能識別出癌組織內部的變化。而現代免疫學最令人興奮的特征之一就是,可以利用免疫反應為癌癥提供全新的有效治療方法。
    免疫系統的另一個重要特征,可由其所抵御的微生物體的特性得知。與宿主相比,細菌和病毒的基因組(生命體中遺傳物質的總量)相對較小——例如,某些細小病毒只能編碼兩個完整的基因,而與此相比,人類能編碼大約兩萬個完整的基因。病毒的基因組可以是RNA或DNA-RNA或DNA可以攜帶相同類型的遺傳信息,只不過會表現出不同的病毒生活方式。病毒會大規模地快速復制這些基因組(在病毒感染期間,每毫升血液中可能會復制出數百萬個病毒),這就使突變和自然選擇過程可以快速進行。在某些情況下,病毒使用的復制機制甚至會加劇這種情況——某些RNA病毒的聚合酶(一種通過復制基因組從而復制病毒的蛋白質)缺乏校對功能。如果人類以這樣的錯誤率復制其龐大的基因組,那將是一種災難,但對于病毒而言,如果復制的基因組有缺陷,則很容易進行替換。
    棲息在宿主細胞中的病毒,會利用宿主自身的機制將宿主的某些真實基因組整合至自身的基因組中。例如,感染了世界上大部分人口的巨細胞病毒(CMV)就已經把幾個免疫基因整合至自己的基因組中,并進行修改而為己所用。顯然,這種適應的主要動機是為了逃避宿主免疫系統——尤其是病毒會使用這種方法從而在單個宿主或種群中長期存在。這樣做的結果是,宿主與病原體之間共同進化的過程延長了——在單個宿主中,病原體可以快速完成適應,甚至有可能在幾天之內適應個體的免疫反應,例如HIV。
    根據我們如何理解免疫系統,也可以推導出一個重要的結論——如果說病毒已經適應了通過諸如阻斷化學信號或阻斷整個細胞通路的方式來躲避宿主的免疫反應,或者有效對抗宿主免疫反應的某個方面,那么這就在很大程度上說明了在正常的宿主防御策略中存在特定的分子或通路,同時也說明了其所具有的局限性。就像安全服務可以利用黑客來測試網絡的防御性能一樣,研究病毒可以讓我們了解大量關于正常免疫系統的功能以及如何操縱免疫系統的知識。羅爾夫·辛克納吉和彼得·多赫蒂的合作研究方向就是如何通過淋巴細胞識別病毒,并因此獲得了1996年的諾貝爾獎,而辛克納吉則將病毒描述為免疫學“最好的老師”。
    不同生物體中的免疫系統
    所有生物體都具有某種形式的免疫力,其免疫力的形式取決于它們所生活的自然環境和所面臨的威脅。人類與其他哺乳動物之間具有許多相似的免疫學特征,這就是免疫學家可以把小鼠免疫系統用作合理模型的原因之一。不過,復雜的宿主防御系統所存在的時間要久遠得多,可能已經存在約三千萬年。
    讓人感到意外的是,細菌(通常被視為入侵者而非宿主)本身具有一種十分復雜的免疫形式來抵御感染,這一點十分有趣。細菌會受到被稱為噬菌體的特殊病毒的侵襲,噬菌體可以在細菌的DNA上“搭便車”。細菌則學會了通過CRISPR(規律成簇的間隔短回文重復序列)系統來保護自己。
    CRISPR系統的工作機制是基于Cas分子家族(如Cas9)的活性,這類分子可以使DNA斷裂或產生“切口”,從而阻斷該DNA的序列并有效清除基因。這些切口分子需要被引導從而實現上述效果,否則它們會破壞重要的宿主基因。不過,這些分子可以通過由CRISPR DNA序列生成的一組特定的核酸向導來實現上述機制,而這一核酸向導可以靶向針對入侵位點。這就使細菌能夠有效地監管自身的DNA序列并對入侵基因做出反應。
    細菌會故意在CRISPR區域捕獲外源DNA序列,來靶向針對特定的噬菌體,從而適應其免疫系統(見圖1),這就是CRISPR系統變得復雜的原因。盡管免疫反應中的識別策略各不相同,涉及的細胞多種多樣,但生物體中的感染識別、宿主修飾、特異性反應及長期記憶等一系列步驟已經反映在人體的免疫系統中。圖1 細菌可以通過CRISPR/Cas系統對病毒產生特異性反應,該系統會復制出一個經過修飾的病毒序列(如虛線所示),細胞可以利用該序列來破壞入侵的噬菌體

    圖1 細菌可以通過CRISPR/Cas系統對病毒產生特異性反應,該系統會復制出一個經過修飾的病毒序列(如虛線所示),細胞可以利用該序列來破壞入侵的噬菌體

    雖然CRISPR/Cas系統作為細菌的宿主防御機制這一說法聽起來十分有趣,但是我們也可以為己所用,將該系統應用于分子生物學。通過將CRISPR系統引入哺乳動物細胞,并利用針對目的基因設計的CRISPR向導對該系統進行指導,就可以非常有效地破壞或修復基因組。CRISPR/Cas系統剛被發現不久,但是它已經對基因組編輯領域產生了巨大的影響,具有巨大的科研前景及治療潛力:最終,我們也許可以編輯人類的基因組。不過有趣的是,病毒可能已經先行一步——擬菌病毒是一種含有復雜基因組的巨型病毒,人們發現在擬菌病毒中已經出現類似CRISPR系統的跡象,用以保護其免受噬病毒體的侵害。
    與動物、細菌一樣,植物也容易受到病毒感染,它們也擁有自己的防御系統。植物中的RNA病毒可以通過被稱為RNA干擾的過程進行降解:通過利用siRNA(短干擾RNA,一種RNA向導)和RISC(一種降解復合物),可以像CRISPR/Cas系統一樣,對入侵的RNA進行靶向降解,而不影響宿主自身的RNA。這種RNA向導由植物產生并與入侵的病毒進行特異性結合,從而抑制病毒的復制。同樣的,細胞生物學家可以利用這一生物學原理敲除特定宿主來源的基因——換句話說,就是抑制特定基因的蛋白質生成過程。與CRISPR/Cas系統一樣,這里提到的RNA降解過程也具有治療潛力;人們已經對人體內的基因敲除進行了各種嘗試,比如抑制肝炎病毒和癌細胞的復制,甚至用于降低膽固醇水平。
    這些例子表明,宿主防御可以在單個細胞內發生,從而保護宿主細胞的基因組。盡管人類自身的免疫系統不具有上述機制,但是這些機制對人類生物學有著重要意義。
    其他具有悠久進化歷史的機制,已經成為人類免疫力的重要組成部分。例如,Toll受體最初是由紐斯萊因-沃爾哈德和維斯豪斯在果蠅體內發現的(Toll在德語中是“驚訝”的意思,顯然這表達了對此發現的驚嘆)。Toll受體在昆蟲的胚胎發育中起著重要作用,后來人們還發現Toll受體可以通過釋放抗微生物蛋白和激活免疫細胞來啟動防御真菌的免疫反應。人類擁有一系列類似的相關蛋白,被稱為“Toll樣受體”,可以發出信號并激活免疫反應。盡管就激活的細胞的多樣性而言,其下游的影響在人體中更為復雜,但一開始的過程與果蠅中的起始過程非常相似。
    這種模式化識別以及對于抗微生物防御機制的誘導,在許多生物體中都很常見,但是直到生物進化的后期(CRISPR/Cas系統是個例外),才開始出現具有經典適應性特征的免疫反應——針對個體病原體產生的高度多樣化反應。與人類免疫系統最為相似的首個免疫系統的例子就是無頜魚類(例如,七鰓鰻)。這些動物具有生成病原體特異性受體的一種機制,這種受體與人體所用的受體有些相似,但又有所不同。有趣的是,無頜魚類還會產生這些受體的可溶形式(相當于人體內的抗體)以及與細胞結合的形式(相當于人體內的T淋巴細胞)。從有頜魚類開始,我們就可以看到一個明顯的免疫系統的進化。
    人體免疫系統
    免疫系統不只是一組具有不同功能的特異性細胞,而是存在于人體的每個細胞中。因此,在提到人體免疫系統時,要注意不要忽視組織的作用,盡管免疫學家通常認為組織不具備“免疫學”上的意義(見圖2)。例如,在宿主抵御細菌和病毒方面,皮膚起著特殊的作用。病毒需要利用活細胞進行復制,因此皮膚外表面上由死細胞層構成的“死亡之墻”阻止了許多感染的發生。只有少數病毒能夠感染皮膚中的細胞,不過感染的也是位于皮膚深層的細胞:例如,人類乳頭瘤病毒會引發良性疣從而導致宮頸癌等癌癥。此外,皮膚還會通過分泌抗菌脂肪酸來抵御細菌。皮膚的破損則容易并發局部的細菌感染,對燒傷患者而言尤其如此。圖2 所有人體細胞通過識別感染來增強人體的免疫力。此外,免疫系統還包括在體內外交界處形成關鍵屏障的離散結構以及明顯屬于免疫系統的其他結構

    圖2 所有人體細胞通過識別感染來增強人體的免疫力。此外,免疫系統還包括在體內外交界處形成關鍵屏障的離散結構以及明顯屬于免疫系統的其他結構

    盡管宿主竭盡全力創造一個毫無吸引力的體表環境,然而皮膚表面的實際情況卻是多種微生物體相對和平地共處。在這些微生物體中,有些會在其他部位引起嚴重的疾病——例如,金黃色葡萄球菌是一種令人恐懼的侵入性細菌,會對人體的許多器官造成嚴重的組織損傷,但是大約有四分之一的人類都在鼻孔處攜帶有這種細菌,卻沒有造成任何傷害。其他種類的葡萄球菌(例如,表皮葡萄球菌或凝固酶陰性葡萄球菌)所含有的侵襲性基因危害性較小,并自人類個體誕生起就寄生在人體的皮膚上。然而,即便是這些“共生體”,當皮膚屏障被破壞時,它們也會進入人體的其他部位從而對人體造成嚴重的感染:例如,讓這些細菌可以在皮膚上寄生的附著力,也可以讓它們對塑料人工關節和心臟瓣膜造成長期感染。眼睛擁有專門的防御系統來保護角膜——眼淚中含有溶菌酶(這是由亞歷山大·弗萊明發現的最早的抗菌分子之一,弗萊明后來還發現了青霉素)。溶菌酶可以結合并破壞許多細菌。
    皮膚是抵御潛在病原體的巨大的外部屏障,而這種外部的免疫屏障也存在于人體內部。上呼吸道和肺部是感染的多發部位,閱讀本書的諸君將會了解鼻病毒感染是如何引起普通感冒的。皮膚可以形成具有清晰物理保護特性的多層屏障,但是與皮膚不同,上呼吸道和肺部僅僅受到薄薄的一層黏膜保護。肺部尤其如此,為了進行氣體交換,它的內襯細胞(或上皮細胞)非常薄。呼吸道的免疫特征之一是一種物理性結構——纖毛狀“梯子”,它的上皮細胞具有細小的毛狀結構(纖毛),這些纖毛有節律地運動,從而使黏液沿著氣道向上持續運動并排出肺部。因此,諸如細菌之類的侵入生物體被困在黏液中,并不斷從敏感部位排出至上呼吸道中,而在上呼吸道中它們的危害性相對較小。
    和皮膚一樣,在通常情況下,上呼吸道的內容物并不是無菌的。人體的喉嚨部位潛藏著許多危險的病毒,比如肺炎球菌,而肺炎球菌入侵肺組織就是引起肺炎的主要原因。在其功能因基因受損的罕見病(纖毛綜合征)中,我們就可以看到纖毛“梯子”的重要性。缺少纖毛防御機制會導致由細菌引起的慢性肺部疾病(導致支氣管擴張——破壞肺組織)。另一種影響黏膜——纖毛“梯子”的基因疾病是囊性纖維化(CF)。在這種疾病中,形成黏液的細胞泵存在缺陷,導致黏液變得過于黏稠。因此,具有CF基因缺陷的個體會反復發生肺部細菌感染。
    黏膜防御一直延續到膈的下面,那里如果有事發生,宿主所面臨的風險會更大。腸道含有數以萬億計的細菌——實際上,人體內90%的細胞都含有細菌。這種復雜的菌群或微生物群被腸道中薄薄的上皮細胞及其黏液層所阻隔。如果這些細菌穿過這層薄膜,就可能導致嚴重的疾病,如果出現腸穿孔則情況更為嚴重。一方面需要將免疫反應限制在腸道的正常內容物中,另一方面又要能夠抵御致病微生物體的入侵,這就需要在腸道內達到微妙的平衡。在消化道上部,由專門細胞分泌的胃酸是重要的抗菌防御機制。中和胃酸會使人體更容易被攝入的生物體感染。其他隱蔽的重要免疫防御機制則存在于其他消化道分泌物中,例如唾液、膽汁,以及大腸中的薄層黏液。
    除了這些特定的結構外,所有細胞都具有識別何時被感染的機制。這些機制會導致該細胞的死亡,從而使感染無法擴散;同時,分泌物也會釋放出重要信號,抑制病毒和細菌的生長并警示和召集其他免疫細胞。其中最重要的就是干擾素。
    本文經授權摘自“牛津通識讀本”《免疫系統》。《免疫系統》,【英】保羅·克萊納曼/著 孫則書/譯,譯林出版社,2021年7月版

    《免疫系統》,【英】保羅·克萊納曼/著 孫則書/譯,譯林出版社,2021年7月版

    責任編輯:顧明

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